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Text File  |  1996-03-30  |  4KB  |  64 lines
  1.        Document 1056
  2.  DOCN  M9651056
  3.  TI    T30177, an oligonucleotide stabilized by an intramolecular guanosine
  4.        octet, is a potent inhibitor of laboratory strains and clinical isolates
  5.        of human immunodeficiency virus type 1.
  6.  DT    9505
  7.  AU    Ojwang JO; Buckheit RW; Pommier Y; Mazumder A; De Vreese K; Este JA;
  8.        Reymen D; Pallansch LA; Lackman-Smith C; Wallace TL; et al; Triplex
  9.        Pharmaceutical Corporation, The Woodlands, Texas 77380,; USA.
  10.  SO    Antimicrob Agents Chemother. 1995 Nov;39(11):2426-35. Unique Identifier
  11.        : AIDSLINE MED/96139534
  12.  AB    T30177, an oligonucleotide composed of only deoxyguanosine and
  13.        thymidine, is 17 nucleotides in length and contains single
  14.        phosphorothioate internucleoside linkages at its 5' and 3' ends for
  15.        stability. This oligonucleotide does not share significant primary
  16.        sequence homology with or possess any complementary (antisense) sequence
  17.        motifs to the human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) genome. T30177
  18.        inhibited replication of multiple laboratory strains of HIV-1 in human
  19.        T-cell lines, peripheral blood lymphocytes, and macrophages. T30177 was
  20.        also found to be capable of inhibiting multiple clinical isolates of
  21.        HIV-1 and preventing the cytopathic effect of HIV-1 in primary CD4+ T
  22.        lymphocytes. In assays with human peripheral blood lymphocytes there was
  23.        no observable toxicity associated with T30177 at the highest
  24.        concentration tested (100 microM), while the median inhibitory
  25.        concentration was determined to be in the range of 0.1 to 1.0 microM for
  26.        the clinical isolates tested, resulting in a high therapeutic index for
  27.        this drug. In temporal studies, the kinetics of addition of T30177 to
  28.        infected cell cultures indicated that, like the known viral adsorption
  29.        blocking agents dextran sulfate and Chicago sky blue, T30177 needed to
  30.        be added to cells during or very soon after viral infection. However,
  31.        analysis of nucleic acids extracted at 12 h postinfection from cells
  32.        treated with T30177 at the time of virus infection established the
  33.        presence of unintegrated viral cDNA, including circular proviral DNA, in
  34.        the treated cells. In vitro analysis of viral enzymes revealed that
  35.        T30177 was a potent inhibitor of HIV-1 integrase, reducing enzymatic
  36.        activity by 50% at concentrations in the range of 0.050 to 0.09 microM.
  37.        T30177 was also able to inhibit viral reverse transcriptase activity;
  38.        however, the 50% inhibitory value obtained was in the range of 1 to 10
  39.        microM, depending on the template used in the enzymatic assay. No
  40.        observable inhibition of viral protease was detected at the highest
  41.        concentration of T30177 used (10 microM). In experiments in which T30177
  42.        was removed from infected cell cultures at 4 days post-HIV-1 infection,
  43.        total suppression of virus production was observed for more than 27
  44.        days. PCR analysis of DNA extracted from cells treated in this fashion
  45.        was unable to detect the presence of viral DNA 11 days after removal of
  46.        the drug from the infected cell cultures. The ability of T30177 to
  47.        inhibit both laboratory and clinical isolates of HIV-1 and the
  48.        experimental data which suggest that T30177 represents a novel class of
  49.        integrase inhibitors indicate that this compound is a viable candidate
  50.        for evaluation as a therapeutic agent against HIV-1 in humans.
  51.  DE    Antiviral Agents/*PHARMACOLOGY  Base Sequence  Cell Fusion/DRUG EFFECTS
  52.        Cell Line  Cell Survival/DRUG EFFECTS  Cells, Cultured  DNA
  53.        Nucleotidyltransferases/ANTAGONISTS & INHIB  DNA, Viral/BIOSYNTHESIS
  54.        Flow Cytometry  Human  HIV Infections/*VIROLOGY  HIV-1/*DRUG
  55.        EFFECTS/ENZYMOLOGY/PHYSIOLOGY  Lymphocytes/DRUG EFFECTS/VIROLOGY
  56.        Macrophages/VIROLOGY  Molecular Sequence Data
  57.        Oligonucleotides/*PHARMACOLOGY  Reverse Transcriptase
  58.        Inhibitors/PHARMACOLOGY  T-Lymphocyte Subsets/VIROLOGY  Virus
  59.        Replication/DRUG EFFECTS  JOURNAL ARTICLE
  60.  
  61.        SOURCE: National Library of Medicine.  NOTICE: This material may be
  62.        protected by Copyright Law (Title 17, U.S.Code).
  63.  
  64.